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Unidad de Terapia Celular Avanzada. Terapia CAR-T

La terapia con células T modificadas genéticamente (CAR-T, por sus siglas en inglés: Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) ha emergido como una de las innovaciones más prometedoras en el tratamiento de varios tipos de cáncer hematológico. Este enfoque revolucionario implica la modificación de las células T del propio paciente para reconocer y atacar células cancerosas de manera más efectiva. Las células T, que son una parte crucial del sistema inmunológico, se extraen de la sangre del paciente, se modifican en un laboratorio para que expresen un receptor quimérico que les permite identificar y destruir células tumorales específicas, y luego se reinfunden en el paciente.

A diferencia de los tratamientos tradicionales como la quimioterapia y la radioterapia, que afectan tanto a las células sanas como a las cancerosas, la terapia CAR-T ofrece una estrategia más dirigida, aumentando la precisión y la eficacia del tratamiento. Este enfoque ha mostrado resultados destacables en cánceres hematológicos como la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y varios tipos de linfoma, dando lugar a remisiones duraderas en más del 50% de los pacientes que no responden a otras formas de tratamiento.

A continuación, se describe cada una de las etapas de este proceso, específicamente para el tratamiento de linfomas.

  1. Evaluación multidisciplinar del caso
  2. Estudio previo al paciente
  3. Aféresis
  4. Envío del producto
  5. Elaboración del producto Car-T
  6. Recepción del producto Car-T
  7. Preparación del producto
  8. Infusión del producto

El proceso de elaboración de un tratamiento CAR-T para linfoma es un proceso complejo y altamente personalizado que involucra varios pasos, desde la evaluación clínica inicial hasta la infusión final de las células T modificadas. Cada uno de estos pasos requiere una coordinación precisa entre los equipos médicos, los laboratorios de modificación genética y el hospital donde se administra el tratamiento. Aunque es un proceso largo y con ciertos riesgos, la terapia CAR-T ha mostrado resultados excepcionales en muchos pacientes, particularmente aquellos con linfomas resistentes o refractarios a tratamientos convencionales.

 

Antes de iniciar el proceso de la terapia CAR-T, el paciente es evaluado exhaustivamente por un equipo multidisciplinario compuesto por hematólogos, especialistas en trasplante, médicos intensivistas, cardiólogos, neurólogos, y otros profesionales médicos. La evaluación se enfoca en:

  • Historia clínica y diagnóstico hemato-oncológico: Se revisan antecedentes médicos, el tipo específico de linfoma y los tratamientos previos (incluyendo quimioterapia, radioterapia o trasplantes de células madre).
  • Estado general de salud: Se revisan la coexistencia de posibles comorbilidades o procesos activos. Se evalúan parámetros como la función hepática, renal y cardiovascular para garantizar que el paciente pueda soportar el tratamiento.
  • Evaluación psicológica: Se verifica el estado emocional y mental del paciente, dado que el tratamiento CAR-T implica un proceso largo y a veces desafiante.

Una vez determinado que el paciente es candidato para la terapia CAR-T, se realizan una serie de estudios y pruebas previas:

  • Confirmación de que el linfoma es CD19 polsitivo: Se evalúa la expresión de antígenos en las células tumorales, principalmente el CD19, que es la diana comúnmente utilizada en la terapia CAR-T para linfoma.
  • Estadificación y evaluación de la carga tumoral: Se utilizan técnicas de imágenes (como tomografía computarizada o PET-TAC) para evaluar la extensión del linfoma.
  • Pruebas hematológicas y de función orgánica: Se realizan análisis de sangre, función renal y hepática para asegurarse de que el paciente esté en condiciones óptimas para proceder con el tratamiento. Ecocardiograma, espirometría y otras.

La aféresis es el proceso en el cual se extraen las células T del paciente. Durante este procedimiento, se extraen las células blancas de la sangre, que son luego procesadas para obtener las células T.

  • Extracción de células T: Durante la sesión de aféresis, a través de una punción en una vena (generalmente en el brazo o en la ingle), se extraen, procesan y retornan a la persona unos 6 a 10 litros de sangre, de los cuales se seleccionan las células T.

Este proceso puede durar entre 2 y 3 horas y el paciente debe permanecer bajo observación durante todo el procedimiento.


Una vez que las células T son extraídas y procesadas, se envían a un centro especializado para su modificación genética. Este proceso se realiza en instalaciones que tienen la capacidad de modificar las células T con el receptor quimérico de antígeno (CAR).

  • Envío al laboratorio: Las células T se conservan en condiciones controladas de temperatura y se envían al laboratorio donde se realizará su modificación.
  • Control de calidad: En el laboratorio, se realizan pruebas para asegurarse que el producto de células T han sido correctamente extraídas y que están aptas para ser modificadas.

Una vez que las células T llegan al laboratorio, se procede a su modificación genética. Este proceso involucra varios pasos clave:

  • Modificación genética: Las células T son modificadas utilizando vectores virales (generalmente virus lenticulares o retrovirus) que insertan el receptor quimérico de antígeno (CAR) en el ADN de las células T. Este CAR les permite reconocer y atacar células tumorales que expresan un antígeno específico, como el CD19 en el caso de linfomas de células B.
  • Expansión celular: Las células T modificadas se cultivan en condiciones especiales que favorecen su crecimiento y multiplicación. Este proceso puede tomar de 10 a 14 días, durante los cuales las células se expanden hasta alcanzar el número necesario para ser infundidas de vuelta al paciente.
  • Control de calidad: Durante todo el proceso, se realizan rigurosos controles de calidad para asegurarse de que las células modificadas sean viables, funcionales y seguras para la infusión. Se evalúan aspectos como la expresión del CAR en las células T, su capacidad de reconocer células tumorales y su viabilidad.

Una vez que el producto CAR-T está listo y validado, las células modificadas son enviadas de vuelta al hospital o centro de tratamiento donde el paciente se encuentra.

  • Recepción y verificación: El hospital recibe las células CAR-T, que son cuidadosamente verificadas para asegurar que cumplen con todos los estándares de calidad. La verificación incluye la confirmación de la identidad del paciente y la validación del producto.

Antes de la infusión de las células CAR-T, el paciente debe ser preparado para el tratamiento:

  • Terapia puente: Según la situación de la enfermedad, es posible que el picante haya precisado uno o dos ciclos de tratamiento mientras el laboratorio prepara el producto.
  • Linfodeplección o acondicionamiento previo: Para garantizar que las células CAR-T tengan la mejor oportunidad de sobrevivir y funcionar en el cuerpo del paciente, se administran tratamientos previos (quimioterapia de acondicionamiento).
  • Monitoreo: Tanto para las terapias puente como para la administración de la linfodeplección se realizará en régimen de ingreso hospitalario.

  • La infusión de las células CAR-T es un procedimiento relativamente sencillo, pero debe realizarse en un entorno hospitalario altamente controlado. El paciente permanecerá en régimen de ingreso desde antes de la infusión y durante unos 21 días para vigilancia y manejo de los posibles efectos secundarios del tratamiento.
  • Infusión intravenosa: Las células CAR-T se infunden a través de una vía intravenosa, similar a una transfusión de sangre.
  • Monitoreo: Es esencial la vigilancia, detección precoz y manejo de cualquier fecto adverso en el contecxto de la terapia CAR-t. Se han descrito eventos adversoos como síndrome de liberación de citoquinas (CRS) o Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras ICANS, que pueden ser graves si no se manejan adecuadamente.

La terapia CAR-T ha demostrado ser altamente eficaz en el tratamiento de varios tipos de linfoma, un grupo de cánceres hematológicos que afectan los linfocitos, las células inmunitarias que forman parte del sistema linfático. Cada tipo de linfoma tiene características biológicas y clínicas distintas, lo que implica que el diseño de la terapia CAR-T debe adaptarse a las necesidades específicas de cada enfermedad.

  • Linfoma de Células Grandes de Células B (DLBCL): El linfoma difuso de células B grandes es uno de los linfomas más comunes y agresivos. El tratamiento estándar para el DLBCL consiste en la combinación de quimioterapia más un anticuerpo monoclonal (inmunoterapia) y, en algunos casos, trasplante de células madre hematopoyéticas. Sin embargo, un porcentale importante de pacientes recaen después de los tratamientos convencionales. La terapia CAR-T ha mostrado un éxito notable en el tratamiento del DLBCL, especialmente en pacientes que no responden a las terapias convencionales o que experimentan recaídas. Los tratamientos aprobados como el axicabtagén ciloleucel (axi-cel) son terapias CAR-T específicamente diseñadas para atacar células cancerosas que expresan el antígeno CD19, una proteína que se encuentra en la superficie de las células B. Los estudios clínicos han demostrado tasas de remisión profunda y duradera, convirtiendo la terapia CAR-T en una opción crucial para los pacientes con DLBCL refractario o en recaída.
  • Linfoma Folicular: El linfoma folicular es un tipo de linfoma no Hodgkin indolente, que a menudo responde bien a tratamientos iniciales pero que tiene una alta tasa de recaídas. Desafortunadamente, en algunas personas con diagnóstico de linfoma folicular la progresión tras las terapias convencionales sucede de forma temprana resultando estas estrategias claramente insuficientes para el control de la enfermedad. En este tipo de linfoma, el tratamiento CAR-T axicabtagén ciloleucel (axi-cel) también ha mostrado alta efectividad. Al igual que en el DLBCL, los linfocitos T del paciente son modificados para reconocer y atacar células tumorales que expresan CD19. La terapia CAR-T ha demostrado ser efectiva en pacientes con linfoma folicular resistente a múltiples tratamientos.
  • Linfoma de Células del Manto: El linfoma de células del manto es un tipo de linfoma no Hodgkin agresivo y difícil de tratar, que se origina en las células B maduras. Aunque la tasa de respuesta es inicialmente muy alta, desafortunadamente la tasa de recaídas es también alta y los tiempos de duración de las respuestas cortos. La terapia CAR-T, brexucabtagén autoleucel, ha demostrado ser efectiva en pacientes con linfoma de células del manto resistente a múltiples tratamientos.
  • Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de Células B: La leucemia linfoblástica aguda B (LLA) es un cáncer de la sangre que afecta principalmente a los niños y a adultos de edad avanzada. El tratamiento CAR-T ha sido exitoso en LLA de células B brexucabtagén autoleucel, esta indicado en adultos de 26 años de edad y mayores con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B refractaria o en recaída. Esta terapia ha transformado el pronóstico de los pacientes con LLA, proporcionando una opción curativa en situaciones previamente desesperadas.

Conclusión

La terapia CAR-T ha revolucionado el tratamiento de varios cánceres hematológicos, mostrando una alta tasa de éxito en linfomas de células B y leucemia linfoblástica B, especialmente en pacientes con enfermedad refractaria o en recaída. Este enfoque personalizado y altamente dirigido está cambiando la manera en que tratamos el cáncer, brindando nuevas oportunidades para pacientes que previamente no tenían muchas opciones.