El diagnóstico del CPD comienza con una anamnesis completa del paciente, una exploración física y análisis de sangre, así como radiografías, tomografías computarizadas (TC) y otros estudios radiológicos en caso necesario. Normalmente se practica una biopsia de forma precoz, que se examina exhaustivamente al microscopio, y se elabora un informe anatomopatológico.
Los antecedentes personales de un paciente (por ejemplo, tabaquismo intenso), los antecedentes familiares de cáncer, el patrón de presentación (si el cáncer se observó en los pulmones, en huesos o en el hígado) y la anatomía patológica pueden ayudar al médico a reducir los posibles focos primarios. Algunos especialistas incluso están empleando estudios genéticos y proteómicos de vanguardia para obtener una “firma distintiva” de las células cancerosas que pueda identificar su origen.